【疾病病因】

　　苯丙氨酸(PA)是人體必需的氨基酸之一。正常小兒每日需要的攝入量約為200-500mg，其中1/3供合成蛋白，2/3則通過(guò)肝細(xì)胞中苯丙氨酸羥化酶(PAH)的轉(zhuǎn)化為酪氨酸，以合成甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等。苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸的過(guò)程中，除需PAH外，還必須有四氫生物蝶呤(BH4)作為輔酶參與。人體內(nèi)的BH4是由鳥(niǎo)苷三磷酸(GTP)，經(jīng)過(guò)鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)化水合酶(GTP—CH)、6—丙酮酸四氫蝶呤合成酶(6—PTS)和二氫生物蝶呤還原酶(DHPR)等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP—CH、DHPR三種酶的編碼基因分別定位于12q24.1、14q11，4p15.1— p16.1;而對(duì)6—PTS編碼基因的研究尚在進(jìn)行中，上述任一編碼基因的突變都有可能造成相關(guān)酶的活性缺陷，致使苯氨酸發(fā)生異常累積。

　　病理生理

　　本病分為典型和BH4缺乏型兩類：

　?、? 典型PKU是由于患兒肝細(xì)胞缺乏PAH，部分將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、腦脊液、各種組織和尿液中的濃度極度增高，同時(shí)經(jīng)旁路代謝產(chǎn)生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和對(duì)羥基苯乙酸，并從尿中排出。由于酪氨酸生成減少，致使甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等合成不足，而蓄積的高濃度的苯丙按散及其旁路代謝產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞受損。

　?、贐H4缺乏型是由于GTP—CH、6—PTS或DHPR等任何一種酶缺乏所導(dǎo)致，BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羥化過(guò)程中所必須的共同的輔酶，BH4的缺乏不僅苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能轉(zhuǎn)變成多巴胺，色氨酸不能轉(zhuǎn)變成5—羥色胺、5—羥色胺均勻?yàn)橹匾纳窠?jīng)遞質(zhì)，其缺乏可加重神經(jīng)系統(tǒng)的損害，故BH4缺乏型PKU的臨床癥狀更重，治療亦不易。

　　本病絕大多數(shù)為典型PKU，約1%左右為BH4缺乏型，其中約半數(shù)系6—PTS缺乏所致。

　　【診斷檢查】

　　本病為少數(shù)可治性遺傳性代謝病之一，上述癥狀經(jīng)飲食控制治療后可逆轉(zhuǎn)，但智能發(fā)育落后難以轉(zhuǎn)變，應(yīng)力求早期診斷治療，以避免神經(jīng)系統(tǒng)的不可你損傷。由于患兒早期無(wú)癥狀不典型，必須借助實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

　　1、新生兒期篩查

　　新生兒喂奶3日后，采集足根末梢血，吸收再生厚濾紙上，晾干后郵寄到篩查中心，采用Guthrie細(xì)菌生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)半定量測(cè)定，其原理是苯丙氨酸能促進(jìn)已被抑制的枯草桿菌重新生長(zhǎng)，以生長(zhǎng)圈的范圍測(cè)定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脫氫酶的作用下進(jìn)行比色定量測(cè)定，其假陽(yáng)性率較低。當(dāng)苯丙氨酸含量>0.24mmol/L(4mg/dl)即兩倍于正常參考值時(shí)，應(yīng)復(fù)查或采靜脈血定量測(cè)定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸濃度為0.06— 0.18mmol/L(1—3mg/dl)而無(wú)患兒血漿苯丙氨酸可高達(dá)1.2mmol/L(20mg/dl)以上，且血中酪氨酸正?；蛏缘?。

　　2、尿三氯化鐵試驗(yàn)

　　用于較大嬰兒和兒童的篩查。將三氯化鐵滴入尿液，如立即出現(xiàn)綠色反應(yīng)，則為陽(yáng)性，表明尿中苯丙氨酸濃度增高。此外，二硝基苯肼試驗(yàn)也可以測(cè)尿中苯丙氨酸，黃色沉淀為陽(yáng)性。

　　3、血漿氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析

　　可為本病提供生化診斷依據(jù)，同時(shí)，也可鑒別其他的氨基酸、有機(jī)酸代謝病。

　　4、尿蝶呤分析

　　應(yīng)用高壓液相層析(PHLC)測(cè)定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鑒別各型PKU。典型PKU患兒尿中蝶呤總排出量增高，新蝶呤與生物蝶呤比值正常。 DHPR缺乏的患兒蝶呤總排出量增加，四氫生物蝶呤減少，6—PTS缺乏的患兒則新蝶呤排出量增加，其與生物蝶呤的比值增高，GTP—CH缺乏的患兒其蝶呤總排出量減少。

　　5、酶學(xué)診斷

　　PAH僅存在于肝細(xì)胞、需經(jīng)肝活檢測(cè)定，不適用于臨床診斷。其他3種酶的活性可采用外周血中紅、白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞測(cè)定。

　　6、DNA分析

　　改變技術(shù)近年來(lái)廣泛用于PKU診斷，雜合子檢出的產(chǎn)前診斷。但由于基因的多態(tài)性、分析結(jié)果務(wù)須謹(jǐn)慎。